Efecto del hipotiroidismo en la expresión del receptor de farnesoide β y la enzima lanosterol desmetilasa en el endometrio de conejas vírgenes y grávidas

Abstract

Mujeres con hipotiroidismo tienen alteraciones en su ciclo menstrual, falta de ovulación, abortos espontáneos y nacimientos prematuros. El hipotiroidismo también puede causar preclamsia, desprendimiento de la placenta, hemorragias, muerte fetal intrauterina y bajo peso al nacimiento. Algunos de estos efectos han podido ser replicados en modelos animales como las ratas, perras y conejas. Sin embargo, se desconocen los mecanismos involucrados en tales efectos. En nuestro laboratorio nos hemos interesado en investigar efectos de análogos del colesterol como moléculas activas y su posible participación en los efectos del hipotiroidismo en el útero. En el presente estudio analizamos la expresión de receptores de farnesoides (FXRα y β), los cuales tienen como ligandos al lanosterol, farnesol, oxiesteroles, sales biliares y prostaglandinas en el útero (sitios de implante y sin implante) de conejas con diferentes estadios de gestación (G0, G5, G15 y G20; controles e hipotiroideas (metimazol, 10 mg/kg por 30 días; n=6 por grupo). También se determinó la expresión de la enzima lanosterol desmetilasa (CYP51A1) que transforma el lanosterol en colesterol. La cuantificación de las moléculas se hizo mediante western blot. Se midieron los niveles de triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4), mediante quimioluminiscencia. La gestación disminuye de manera gradual la concentración sérica de T4, pero no de T3. El metimazol redujo ambas hormonas. La gestación aumentó la expresión de CYP51A1 en G10 en los sitios sin implante, mientras que el hipotiroidismo la aumentó en G5 y la disminuyó en G10. El hipotiroidismo redujo la expresión de CYP51A1 en G20 en el sitio de implante. Por su parte, la gestación disminuyó de manera gradual la expresión de FXRβ en los sitios de no implante. El hipotiroidismo redujo la expresión de FXRβ al inicio de la gestación y la aumentó al final del primer y segundo tercio de la gestación en los sitios sin implante. Considerando que lanosterol es un precursor de la síntesis de novo del colesterol, cambios en la expresión de CYP51A1 y FXR β podría estar relacionada con la regulación de la ruta del mevalonato. Con ello podrían modificar el contenido de colesterol en el útero, afectando la implantación del embrión, formación de la placenta y desarrollo fetal. Además, el lanosterol podría tener una acción directa en la proliferación y diferenciación celular